人工智能助力化学家漫游药物宇宙

在浩瀚的化学药品宇宙中，机器学习和大数据技术正在引领一场革命性的变革，帮助化学家们寻找更好的药物。

在Sunovion制药公司的一次特殊任务中，计算机算法展现了其在药物研发领域的巨大潜力。这项任务要求化学家们从众多化学结构中挑选出可能作为药物的候选分子。在这场游戏中，一位计算机算法选手轻松胜出，令许多资深化学家都感到惊讶。这一成功的背后，是Exscientia公司的化学信息学负责人Willem van Hoorn的精心设计和创新。他的算法似乎掌握了一些神秘的化学魔法，能够迅速且准确地识别出具有潜力的药物分子。

与此在遥远的宇宙中，系外行星Ross 128b的表面可能存在液态水，这一发现引发了对外星生命的无限遐想。而在我们的地球上，也有一支探索未知世界的队伍正在悄然壮大。Exscientia公司是众多利用计算机探索广阔化学药品宇宙的公司之一。他们希望通过计算机算法对无数的化合物进行登记、分类并比较其特性，从而帮助研究者快速、低成本地找到针对某一靶点的最佳候选药物。这一策略有望使药物更安全，减少在临床实验中失败的药物数量，同时推动新治疗方法的发现。

尽管计算机技术在药物研发领域取得了巨大的进展，但仍有许多药物化学家对此持怀疑态度。他们认为奇妙、复杂的化学无法简单缩减为几行代码。尽管如此，van Hoorn坚信专业人员的参与能够与计算机科学家共同实现某些令人惊叹的成果。他强调：“如果计算机科学家与真正的化学家合作，某些想法是能够实现的。”

探索化学宇宙需要有地图的帮助。Jean-Louis Reymond博士开始利用计算机绘制化学宇宙地图，最终构建了世界上最大的小分子数据库GDB-17。这个数据库包含了所有符合化学原理的有机分子，数量高达1660亿种化合物。为了找到潜在的药物分子，Reymond和他的团队利用多维空间分类法将化合物进行分类，相邻化合物具有相似的特性。通过搜索化合物之间的相似性，他们能够迅速找到与已知药物相似的潜在治疗化合物。这一方法不仅可以帮助寻找新药，还可以研究潜在的治疗策略和开发新的药物改进方案。雷蒙德表示这种方法就像是利用地图寻找金子，“你需要某种方式来选择去哪里挖。”而计算机算法的发展则可以在多个位置同时寻找金子，大大提高药物的研发效率。这一革命性的变革有望开启未探索的化学领域，并为人类健康带来前所未有的福祉。随着计算机技术的飞速发展，药物发现领域正经历一场革命性的变革。研究者们正借助先进的算法，从庞大的化合物库中寻找具有特定药效的小分子。这一过程，就像是在广袤无垠的化学药物宇宙中探寻宝藏。

在这片药物宇宙中，研究者们需要首先通过X射线晶体学获取蛋白的快照，明确其结合位点的形状。随后，分子对接算法将发挥关键作用，帮助化学家从庞大的化合物库中筛选出与这些位点完美契合的候选药物。这些算法如同智慧的导航器，引领着研究者们朝着目标前进。

在加州大学旧金山分校的一个研究团队中，Brian Shoichet带领的科研团队成功展示了这种方法在寻找新型止痛药方面的潜力。他们从市场上能买到的数千万种化合物中筛选出能够选择性激活μ-受体信号通路的候选药物，从而减轻疼痛而不干扰其他相关通路。这一成果不仅缩小了研究范围，更提高了药物的安全性和有效性。目前，一种名为PZM21的化合物正基于这些发现被研发成更为安全的止痛药。研究者们还计划用类似的方法寻找能够调节其他G蛋白偶联受体（GPCRs）的化合物，这些受体在所有药物靶点中占到了惊人的40%。

除了现实世界中的化合物库外，虚拟药物筛选实验也在悄然兴起。研究者们利用计算机模拟出从未被合成的化合物进行对接筛选。这些虚拟筛选的结果虽然尚未确定能否发现新药，但已经引起了业界的广泛关注。一些生物科技公司已经开始尝试这种方法，希望通过虚拟世界中的筛选结果找到现实世界中药物发现的全新路径。例如，总部位于马萨诸塞州的生物科技公司Nimbus Therapeutics就正在使用这种方法进行药物研发。他们的首席执行官表示：“这将是我们所有匹配药物的来源。”随着虚拟筛选结果的逐步积累，科学家们开始重新思考化学药物宇宙的核心假设。一直以来被视为值得关注的重点领域正在发生变化，那些曾经被认为是贫瘠之地的地方开始展现出可能蕴含丰富药物的迹象。一些科学家甚至相信在那些未曾深入探索的区域可能隐藏着潜在的药物宝藏。这表明人类对化学药物宇宙的认知正在逐步拓展和深化。在这一变革中计算机的“智慧”正发挥着举足轻重的作用特别是在使用机器学习技术的情况下计算机能够通过处理大量的数据和经验来预测化合物的药效和靶点之间的相互作用从而极大地提高药物发现的效率和成功率。这种方法的优势在于它能够发现人类无法察觉的模式和联系从而为药物研发开辟全新的道路。此外机器学习算法还能帮助药物开发者在初步阶段就排除那些不具备药效或存在副作用的化合物从而节省时间和资源提高研发效率。在这个领域多家公司已经成功研发出应用于药物发现的机器学习算法并与大型制药企业合作开展临床试验和测试证明这些算法在缩短研发周期和提高成功率方面发挥了重要作用。随着人工智能技术的不断进步以及制药行业的持续投入计算方法在药物发现领域的应用前景将越来越广阔为人类战胜疾病带来更多的希望和可能性。在药物研发领域，要想找到与蛋白完美匹配的样品，必须依赖精确的晶体结构信息。这一过程不仅耗时耗力，还需投入大量金钱和经验。面对动态的蛋白问题，传统方法难以稳定地评估候选物的优劣。而从机器学习的角度看，算法的表现完全依赖于其训练数据集的质量。一旦遇到陌生化合物，尤其是那些与训练集中分子差异较大的，算法往往表现不佳。整个预测过程如同黑箱作业，难以揭开机器学习为何做出某些匹配决策的神秘面纱。

Reymond的方法虽然能预测化合物的活性，但准确率仅有5~10%。这意味着化学家可能需要尝试多达20种化合物，才能找到符合期望的那一个。Reymond坦言：“合成化合物的能力，是我们探索药物宇宙的主要瓶颈。”为了突破这一瓶颈，他致力于精简药物宇宙，筛选出1000万种易于合成且具备广泛特征的分子。

美国马萨诸塞州Relay Therapeutics公司的首席科学官Mark Murcko则提出了另一种观点。他认为计算化学家应更注重提高算法的训练数据集，而非追求新的算法策略。他强调：“让预测模型更准确的良方之一，就是提供更多更好的数据。”Relay等公司倡导化学家和计算科学家紧密合作，共同研发由人类和算法共同提议的化合物，并根据结果不断优化未来的决策。

在Hopkins看来，这种跨学科合作至关重要。计算机科学家经过数十年的努力，已经能够编写出能够挑战围棋大师的程序。IBM的深蓝在1997年击败了Garry Kasparov，但这并不意味着围棋的终结。相反，Kasparov组织了一场双人比赛，每队由一名人类和一名人工智能组成。Hopkins表示：“人类与人工智能的结合能够超越任何个体或算法。”他期望以这种方式结合数据分析、创造力和常识来革新药物发现，并坚信：“我们现在正处于Kasparov与深蓝联合的时刻。”

本文摘自2017年12月26日《自然》新闻特写的文章“The drug-maker's guide to the galaxy”，原作者Asher Mullard生动地描绘了药物研发领域的现状与挑战。